诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
刘江：豪华落尽见真淳******
【文艺人物志】
作者：王笑妃
他曾执导《媳妇的美好时代》《老酒馆》《光荣与梦想》等众多脍炙人口的经典影视作品；从家庭情感到谍战、年代传奇、重大革命历史题材，不断突破自我，持续“高产”；他多次在重要奖项中斩获最佳导演奖，执导作品多次入选中宣部精神文明建设“五个一工程”奖。如今，他对自己不断提出更高要求，真实性成为他的首要追求。
刘江 光明图片
走进导演刘江的办公室，一面格子墙上摆着的各类最佳导演奖、最佳电视剧奖奖状和奖杯格外引人注目。初见刘江，他那圆脸大耳、和善喜庆的面相让人毫无距离感，几句寒暄后，采访也顺利展开。
最近刘江正在筹备谍战题材的电视剧《临渊》。“我希望将这部剧拍得更有质感、更真实一些，为此我们要充分了解那个年代的背景，在剧中无限接近、还原那个年代。”刘江的剧向来以现实主义创作手法见长，“五十知天命”后，他越发不能容忍拍摄中存在违背逻辑的虚假和夸张，真实性被他放在审美第一位。
“豪华落尽见真淳”，古人以此评价：陶渊明的诗歌摒弃了浮华的敷饰，便显露出真朴淳厚的本质。刘江导演的剧也如陶渊明的诗歌一般，洗尽铅华，以真实为底色，以真情打动观众。他坦言“如果镜头语言华而不实，我会不好意思”。
刘江毕业于北京电影学院表演系，曾做过创作型歌手，但他总觉得用歌词表达心声有些乏力，如雾里看花，终隔一层。1995年，刘江回湖南老家过年，电视里《北京人在纽约》中姜文饰演的王起明在工厂开业前的一段独白，让他看得如痴如醉。表演和剧作的魅力、戏剧的张力让他激动不已，他想到了过去在电影学院与视听语言朝夕相处的岁月。刘江意识到，歌词所能表达的只是一个窄面、一种情绪，而一个宏大的故事叙述更丰富、更有厚度，能更畅快地表达自己对社会、人生、人性的态度。如同在黑暗中航行的船只突然看见灯塔，毕业后一度迷茫的刘江从此有了锚定的方向，他打算当一名导演。他给父亲写了七页长信表决心：“儿子这次的决定是慎重而严肃的！成不成，我想不会回头了……”接下来就是长达四年的闭关苦读，刘江远离人群，背对杂音和质疑，如饥似渴地汲取影视知识。
2003年，著名制片人韩三平向刘江抛出了橄榄枝，邀请他拍摄了电视剧《铁血青春》。此后，《岁月》《局中局》《雪狼》《媳妇的美好时代》《黎明之前》，一直到最近的《老酒馆》《光荣与梦想》，刘江凭借着一部部家喻户晓的口碑佳作拿下飞天、金鹰、白玉兰三大国家级奖项的最佳导演奖，成为电视剧界导演奖的“大满贯”得主。
年轻时，刘江有时会为了戏剧性而在真实性上做一些让步。50岁之后，他宁愿牺牲一些戏剧性，也要在剧作中“存真”。他认为艺术“虚”的处理，必须建立在真实的故事、真实的人物动机和行为、真实的场景设置等“实”的底色之上，就像诗人济慈所说的“美即是真，真即是美”，又像中国古典诗学所说的“绝去形容，独标真素”，不用夸饰，至真即至美。
影视剧想接近真实，首先故事不能“悬浮”，人物的动机、行为要符合生活逻辑和物理规律。刘江会以真实性为尺，来质疑剧本，他总要追问一连串“为什么”。编剧有时会从戏剧性角度设置人物的语言和行为，但刘江会根据生活逻辑进行推理，遇到推理不通的，就反复和编剧探讨修改，直到剧里的人物都“讲人话、做人事”。
此外，场景和道具也要“求真”，尽量还原影视剧所处年代和人物生活的情景，才能让观众有代入感，正像卡夫卡所说“越是虚构的故事，细节处越要真实”。刘江坦言，自己和团队都是“强迫症”，都爱“找茬”。“剧里呈现给观众的只是冰山一角，背后的细节比如主角住的房子是哪年的，应该是什么样的质感？以主角的收入和积蓄，能住上海哪条街哪一处的房子？家具和人物的性格、审美是否匹配……都是要考虑的问题。”拍摄《温暖的甜蜜的》时，置景师下意识地想搭一个大房子，刘江立刻提出疑问：凭主角的身份，哪有那么多钱买大房子？在刘江的坚持下，换成了不便于架机器的“小房间”，但为了真实性，刘江宁可牺牲拍摄的便利性。
为了剧作真实的质感，往往要花更多时间精力和成本，所谓“大巧之朴”。为了还原《老酒馆》中关东山干饭盆的原始森林场景，刘江带着团队找到牡丹江临近边境的一处地点，每天出工要开车一个半小时，再走半个多小时。因为树林太茂密，山林里下午三点光就暗了，只能每天天还没亮就扛着沉重的摄影器材出发，和天“抢光”。这样“折腾”的故事在刘江的摄制组里时常发生，“我宁愿成本高点，也要给观众这种真实的代入感”。
“能动人者，惟在真切”，真情才能动人，那么如何在影视剧中拍出真情？刘江采用“将心比心”的方法，他本身是同理心很强的人，也擅于观察生活，“我比较细致、敏感，容易被感动，疫情时看逆行者的新闻就常‘以泪洗面’。”在《光荣与梦想》中，刘江就决定破除符号化的烈士形象，拍出烈士们的“真情”。剧中杨开慧在弥留之际，仿佛看到毛泽东向她走来，便是刘江“将心比心”的安排。刘江母亲去世时，他没能赶回去，母亲在走之前却总和别人说“刘江回来了”。“因为她太思念我了才产生幻觉，人性是相通的，所以我想杨开慧在临终之前，可能也会有这样的思念。”电视剧播出之后，有很多烈士的后代打电话给刘江，告诉他看到这一幕“哭得不行”。
摒弃华而不实的镜头语言，拂去夸张甚至虚假的“戏剧性”，用真心、真诚，认真地拍摄真实、真情的故事，是刘江如今的艺术追求。他将继续以真为善，为观众带来更多“豪华落尽见真淳”的佳作。
《光明日报》（ 2023年01月11日 13版）
